Daigo Kagemitsu, yang bekerja untuk seorang jenderal Samurai di periode Negara-negara Berperang Jepang, berjanji untuk menawarkan 48 bagian tubuh bayinya yang belum lahir kepada 48 setan sebagai imbalan atas penguasaan penuh negara itu. Ketika bayi laki-laki itu lahir, Daigo membuatnya terlempar ke sungai, berharap bocah itu akan mati. Seorang bijak yang baik hati menemukannya dan mengadopsi dia. Orang bijak cocok dengan putranya yang miskin dengan prosthetics.
Waktu berlalu dan bayi itu tumbuh menjadi bocah lelaki yang menyebut dirinya Hyakkimaru. Setiap kali Hyakkimaru melenyapkan iblis, ia mengambil salah satu bagian tubuhnya yang hilang. Hyakkimaru bertemu dengan seorang bocah pencuri bernama Dororo dan bersama-sama mereka melakukan perjalanan pedesaan untuk mencari setan yang memiliki bagian-bagian Hyakkimaru. Sepanjang perjalanan mereka, mereka menghadapi monster dan hantu.
Comment